チカソー族やチョクトー族などの先住民が暮らす地に、16世紀初頭ヨーロッパ人がやってきました。
スペインの探検家、エルナンデ・ソトです。彼らは金を目指しフロリダを出発したのですが、その途中にこの土地を訪れました。
1541年、一団はミシシッピ川に到達したと言われ、この川を最初に発見したのは彼らだという説もあるようです。
この地は、ヌーベルフランスと呼ばれるフランスの植民地でした。フランスは先住民族たちと友好な関係を築きながら植民地を広げていました。
このフランスの友好的姿勢は、当時同じように北米大陸で植民地経営をしていたイギリスにとって大変脅威だったといわれています。
その後1755年に起こるフレンチ・インディアン戦争では、フランスはインディアンと組んで、イギリス相手に戦うことになるのです。
結局、1760年にフランスが降伏して戦争は終わり、1763年のパリ条約によってミシシッピ川から東側に位置するこの地はイギリスへと割譲されました。
1798年、この地はミシシッピ準州となります。後の1817年にミシシッピ準州は分割され、東側はアラバマ準州とされました。
この時分割された西側がミシシッピ州として1817年12月10日、20番目に合衆国に加わりました。